Defek Pada Proses Apoptotic

1. Terjadi kanker

Pada proses apoptosis dapat terjadi kegagalan pada pathway , yang akan menyebabkan terjadinya kanker. Kegagalan ini lebih sering terjadi pada intrinsik pathway dibanding pada ekstrinsik pathway , karena intrinsic pathway ini lebih sensitif dan paling sering disebabkan oleh mutasi dari gen p53 . Gen p53 ini merupakan tumor supresor gen yang terakumulasi bila DNA mengalami kerusakan. Fungsi dari p53 ini yaitu mencegah replikasi sel pada sel yang rusak secara genetik melalui penghentian siklus sel pada faseG1 atau interfase, sehingga sel mempunyai waktu untuk repair. Selain itu gen ini juga berfungsi untuk mencetuskan apoptosis bila kerusakan sel cukup luas dan terjadi kegagalan pada repair. 

Bila terjadi mutasi pada gen p53 dapat mengakibatkan disregulasi gen ini sehingga terjadi kegagaalan apoptosis dan sel yang rusak terus mengalami replikasi dan akhirnya terjadi kanker. Faktor lain yang berperan pada tumor genesis adalah keseimbangan antara proapoptosis dan antiapoptosis dari kelompok Bcl2. Pada sel tumor, mutasi dari gen Bcl2 dapat menyebabkan peningkatan ekspresi yang dapat menekan fungsi normal dari protein proapoptosis, BAX dan BAK. Jikaterjadi mutasi pada gen BAX dan BAK dapat menyebabkan penurunan regulasi, sehingga sel kehilangan kemampuan untuk regulasi apoptosis yang dapat menimbulkan kanker. Pada leukimia B sel dan lymphoma, terdapat peningkatan kadar Bcl2 sehinga dapat meghambat sinyal apoptosis .

2. Progresifitas HIV

Progresifitas HIV terutama disebabkan oleh deplesi dari CD4+ T-helper limfosit yang dapat menurunkan sistem immun. Salah satu mekanisme yang dapat menyebabkan deplesi ini adalah apoptosis, yaitu melalui pathway :

a.HIV enzym menyebabkan inaktif anti apoptosis Bcl-2

dan secara bersamaan mengaktifkan pro-apoptotic procaspase 8.

b.Produk dari HIV dapat meningkatkan kadar protein seluler yang mempunyai efek pada Fas- mediated apoptosis.

c.Protein HIV menurunkan sejumlah CD4 pada membran sel

d.Pelepasan partikel virus dan protein yang terdapat pada ekstraselular fluid dapat mencetuskan apoptosis pada sel T helper yang berada didekatnya.

e.HIV menurunkan pembentukan molekul yang merupakan penanda sel untuk apoptosis, sehingga memberikan waktu pada virus untuk terus bereplikasi

f. Sel CD4+ yang terinfeksi juga menerima sinyal kematian dari sel T cytotoksik yang dapat menyebabkan apoptosis

Virus dapat mencetuskan peristiwa apoptosis melalui beberapa mekanisme :

a.pengikatan receptor

b.aktifasi protein kinase R

c.interaksi dengan p53

d.Ekpresi dari protein virus yang bergabung dengan MHC protein pada permukaan sel yang terinfeksi, menyebabkan pengenalan oleh sel pada sistem immun (misal : Natural Killer dan sel T cytoto

ksik) sehingga mencetuskan terjadinya apoptosis pada sel yang terinfeksi.

 Pada kebanyakan virus dihubungkan dengan terjadinya kanker oleh karena virus ini mencegah sel untuk apoptosis, antara lain :

•Beberapa Human Papilloma Virus (HPV) , dihubungkan dengan carcinoma cerviks uteri, karena virus ini menghasilkan protein E6 yang dapat berikatan dan menyebabkan inaktifasi promoter p53 untuk apoptosis

•Eipstein-Barr Virus (EBV), dapat menyebabkan mononukleosis dan lymphoma. Hal ini disebabkan oleh karena EBV menghasilkan protein yang mirip dengan Bcl2 dan menghasilkan protein lainnya yang dapat menyebabkan sel meningkatkan produksi Bcl2. Semua protein yang dihasilkan ini dapat mengakibatkan sel menjadi lebih resisten untuk apoptosis dan sel menjadi berproliferasi terus menerus.